Aktuality

2. díl – gemigliptin

Inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) dnes zahrnují již poměrně širokou skupinu léků. Nejstarší z nich, sitagliptin, byl schválen k užití již v roce 2006 a máme tak s touto třídou antidiabetik téměř dvacetileté zkušenosti. Některé gliptiny známe z naší současné či minulé praxe (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin), ve světě je však užíváno nejméně 10 dalších gliptinů a řada dalších je v pokročilé fázi klinického zkoušení. V předchozím díle seriálu jsme představili evogliptin, včetně srovnání jeho parametrů s u nás dostupnými gliptiny.¹³

Tab. 1: Charakteristika gliptinů registrovaných v ČR

Obr. 1: Chemický vzorec gemigliptinu

zdroj obrázku: Wikimedia Commons

Gemigliptin je inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), který vyvinula společnost LG Life Sciences a pod komerčním názvem Zemiglo byl v roce 2012 schválen k užití v Jižní Koreji. Ve spolupráci s Double-Crane Pharmaceutical bylo připraveno také jeho uvedení na trh v Číně, dostupný je také v Indii, Kolumbii a dalších zemích. Probíhají klinické studie v Rusku, Mexiku, Thajsku a Turecku.

Gemigliptin je účinný, selektivní, dlouze působící DPP-4 inhibitor, který se díky biologickému poločasu 17–21 hodin užívá jednou denně. Maximální koncentrace je při podání 50 mg gemigliptinu dosaženo přibližně za 1,8 hodiny. Metabolizován je přednostně pomocí isoenzymu CYP3A4. Neinteraguje s jídlem a není třeba jej podávat v závislosti na jídle. Jeho selektivita k DPP-4 je 27 000krát, resp. 23 000krát vyšší než k DPP-8, resp. DPP-9.^3,11

U pacientů s renální insuficiencí je systémová expozice zvýšena nejvýše na dvojnásobek oproti normální funkci ledvin a není třeba upravovat jeho dávkování. Vliv dialýzy na eliminaci gemigliptinu je zanedbatelný. AUC gemigliptinu je u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena o 50 % až 80 % ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater. Tyto změny nejsou pokládány za klinicky významné a není třeba tedy upravovat dávkování.^1–3

Gemigliptin pravděpodobně neinteraguje s léčivy metabolizovanými většinou enzymů cytochromu P450. Gemigliptin nemění farmakokinetiku běžných antidiabetik (metformin, glimepirid, pioglitazon), antihypertenziv a hypolipidemik. Inhibitory CYP3A4 mohou mírně zvyšovat expozici gemigliptinu, induktory CYP3A4 mohou expozici gemigliptinu zvyšovat.³

V animálních modelech byly popsány pleiotropní účinky, které zahrnují redukci albuminurie, apoptózy podocytů, ztluštění bazální membrány glomerulů či retinálního krvácení. K ověření role gemigliptinu v prevenci mikrovaskulárních komplikací diabetu jsou ovšem zapotřebí další studie.³

Jako denní dávka s optimálním poměrem účinnosti a bezpečnosti byla stanovena dávka 50 mg denně. Gemigliptin, obdobně jako ostatní gliptiny, má neutrální vliv na tělesnou hmotnost a obvod pasu.⁴

Ve studii fáze III klinického zkoušení byl gemigliptin užit v monoterapii v dávce 50 mg denně a srovnáván s placebem u diabetiků 2. typu. Během 24 týdnů studie byl sledován efekt na pokles HbA_1c a snížení glykemie nalačno. Ve srovnání s placebem vedl gemigliptin k poklesu HbA_1c o 0,71 % a průměrné glykemie nalačno o 19,8 mg/dl. Výskyt nežádoucích účinků byl podobný ve skupině s gemigliptinem i placebem.⁵ Výsledky metaanalýzy 11 klinických studií srovnávající antidiabetickou účinnost gemigliptinu vůči placebu ukázaly průměrný pokles HbA_1c o 0,87 %, glykemie nalačno o 17,8 mg/dl a zlepšení HOMA-B o 16,75.¹

Iniciace léčby gemigliptinem v kombinaci s metforminem vedla k většímu snížení HbA_1c než jednotlivé monoterapie. V případě iniciální kombinační léčby byl dosažen pokles HbA_1c o 2,06 % (na samotném gemigliptinu 1,24 % a na samotném metforminu 1,47 %).⁶

Srovnání efektivity gemigliptinu vůči sitagliptinu v kombinační léčbě s metforminem přineslo několik klinických studií. V případě 24týdenní studie u 425 asijských pacientů s nedostatečnou kompenzací diabetu 2. typu byla srovnána kombinační terapie metforminem a 50 mg gemigliptinu denně nebo 100 mg sitagliptinu denně. V obou sledovaných skupinách byl pozorován obdobný pokles HbA_1c (-0,77 ± 0,8 % na gemigliptinu a -0,8 ± 0,85 % na sitagliptinu). Terapie kombinací gemigliptinu a metforminu vedla k významnému snížení glykemie nalačno i postprandiálně, vzestupu hladiny GLP-1, citlivosti beta buněk na glukózu (HOMA-B).⁷

Také srovnání účinnosti gemigliptinu a linagliptinu prokázalo noninferioritu obou gliptinů. U pacientů s diabetem 2. typu a se středně závažnou až závažnou renální poruchou (vstupní HbA_1c 7–11 % a eGFR 15–59 ml/min/1,73 m²) byl po 12 týdnů podáván gemigliptin nebo placebo, po dalších 40 týdnů pak pacienti na gemigliptinu pokračovali v terapii a pacienti z placeba byli převedeni na linagliptin. Gemigliptin vykázal podobnou efektivitu na snížení HbA_1c, stejně jako nebyl signifikantní rozdíl mezi ovlivněním eGFR.⁹

Srovnání efektivity gemigliptinu a vildagliptinu přinesla otevřená randomizovaná studie (NCT02343926), která srovnala podání gemigliptinu v dávce 50 mg denně a vildagliptinu 50 mg dvakrát denně, v obou případech přidaných k terapii nejméně 1 500 mg metforminu denně. Po 24 týdnech sledování bylo dosaženo poklesu HbA_1c o 0,77 ± 1,17 % u gemigliptinu a o 0,79 ± 1,11 % u vildagliptinu a byla prokázána noninferiorita obou gliptinů.¹²

Po zlepšení kompenzace diabetu dochází ke zlepšení profilu plazmatických lipidů. Samotná intervence inzulínové rezistence vede ke snížení hladiny triglyceridů a zvýšení HDL cholesterolu. Při hodnocení antidiabetik a jejich vlivu na hladiny lipidů se špatně odděluje přímý účinek a účinek zprostředkovaný vlivem zlepšené kompenzace. Lépe se tento efekt posuzuje ve studiích, kde je účinná látka srovnávána s placebem. Příznivý terapeutický účinek gemigliptinu na lipidový profil byl prokázán ve studii, kde byla terapie gemigliptinem přidána ke kombinované léčbě metforminem a glimepiridem. Prokázáno bylo mírné signifikantní snížení celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů. Ve 24týdenní studii s diabetiky 2. typu vedla terapie gemigliptinem k redukci celkového cholesterolu o 0,21 mmol/l a LDL cholesterolu o 0,18 mmol/l.¹⁰

V Jižní Koreji je registrována k užití fixní kombinace gemigliptinu/rosuvastatinu (50/20 mg) (Zemiro) k terapii diabetiků 2. typu s dyslipidemií. V Jižní Koreji také připravili randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii, ve které testovali účinnost a bezpečnost fixní kombinace gemigliptin/rosuvastatin u diabetiků 2. typu s dyslipidemií. Celkem 290 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 : 1 k podávání fixní kombinace gemigliptin/rosuvastatin (50 mg/20 mg), nebo 50 mg gemigliptinu nebo 20 mg rosuvastatinu denně samostatně. Rosuvastatin byl titrován v rozmezí 5–20 mg denně. Hodnocena byla především změna HbA_1c a změna LDL cholesterolu za 24 týdnů studie.¹⁶

Výsledky ukázaly, že pokles LDL cholesterolu byl v průběhu času podobný ve skupině kombinované léčby i ve skupině pacientů užívajících samotný rosuvastatin bez gemigliptinu. Navzdory podávání shodné dávky gemigliptinu, byl ve skupině s užíváním fixní kombinace gemigliptin/rosuvastatin signifikantně nižší pokles HbA_1c, byť v obou skupinách bylo zaznamenáno významné snížení HbA_1c oproti výchozí hodnotě (ve skupině s fixní kombinací o 0,81 %).¹⁶

Výsledky této studie napovídají, že fixní kombinace může být přínosná při snižování glykemie i LDL cholesterolu u diabetiků 2. typu s dyslipidemií (zvýšení compliance), nicméně hypolipidemický přínos vlastního gemigliptinu zřejmě nebude nijak podstatný.^16–18

V kombinaci se stabilní dávkou inzulínu (ev. inzulínu a metforminu) vede přidání gemigliptinu k lepší kontrole glykemie, aniž by došlo ke zvýšení rizika hypoglykemie nebo k nárůstu hmotnosti. Ukázaly to výsledky randomizované klinické studie ZEUS II. 290 nedostatečně kompenzovaných (průměrné HbA_1c 8,1 %) diabetiků 2. typu bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k přidání 50 mg gemigliptinu denně nebo placeba ke stabilní dávce inzulínu (dlouze působící, střednědobě působí nebo premixovaný v dávce ≥15 U/den) a metforminu (≥1 000 mg/den). Jednalo se o diabetiky s trváním diabetu průměrně 16 let. Ve 24. týdnu studie vedlo přidání gemigliptinu (vůči placebu) k poklesu HbA_1c o 0,7 % (95% CI -0,9 až -0,4; p < 0,0001). Incidence nežádoucích účinků ani výskyt hypoglykemických příhod se mezi skupinami nelišily.^19,20

Obr. 2: Zlepšení HbA_1c u pacientů na inzulínu a gemigliptinu ve studii ZEUS II²⁰

Sledování výskytu kardiovaskulárních příhod byla věnována multicentrická, prospektivní, jednoramenná studie provedená v Jižní Koreji. Ve sledování bylo zařazeno 5 113 pacientů léčených gemigliptinem. Studie měla velmi jednoduchý design – u pacientů, u kterých byla podle lokální klinické praxe zavedena léčba gemigliptinem (ať již v monoterapii, nebo v kombinaci s dalšími antidiabetiky), byl sledován a vyhodnocen výskyt kardiovaskulárních příhod a po 24 a 54 měsících vyhodnocen výskyt MACE (primární endpoint), tedy výskyt některé z následujících KV příhod: úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda.

Za předpokladu, že roční výskyt primárního složeného cíle MACE u pacientů s diabetes mellitus 2. typu je 2 % a míra vyřazení ze studie 10 % (před výskytem endpointu), byl k detekci 20% snížení rizika při léčbě gemigliptinem při síle 95 % a hladině významnosti 5 % potřebný vzorek nejméně 5 000 pacientů. Statistické vyhodnocení postulovalo, že gemigliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko, pokud horní limit 95% úrovně spolehlivosti (95% CI) výskytu MACE nepřekročí 2 %. Primárního cíle (výskyt některé z příhod MACE) dosáhlo 26 pacientů, tj. 0,49 % (95% CI 0,29–0,69) po 12 měsících terapie a 54 pacientů, tj. 1,35 % (95% CI 0,92–1,77) po 54 měsících terapie. Vzhledem k tomu, že horní limit 2 % nebyl dosažen, deklarují autoři výsledky studie jako důkaz kardiovaskulární bezpečnosti gemigliptinu.²¹

Gemigliptin je účinný, vysoce selektivní, dlouze působící DPP-4 inhibitor s podáváním jednou denně, určený k terapii diabetu 2. typu. Podobně jako většina gliptinů se nemusí podávat ve vztahu k jídlu a užívá se jednou denně perorálně. Výhodné je, že dávkování není třeba upravovat u pacientů s renální insuficiencí ani poruchou funkce jater. Antidiabetická účinnost je obdobná s ostatními gliptiny, studie noninferiority má k dispozici se sitagliptinem, vildagliptinem a linagliptinem. Stejně jako ostatní gliptiny je hmotnostně neutrální a nezvyšuje riziko hypoglykemie. Kombinovat se dá s většinou ostatních antidiabetik i s inzulínem. Disponuje studií kardiovaskulární bezpečnosti.

V Evropské unii není registrován a tudíž není ani uváděn v doporučených postupech EASD/ADA terapie diabetu 2. typu. V řadě zemí světa může být účinnou a bezpečnou alternativou terapie těch diabetiků 2. typu, pro které je vhodná léčba gliptiny.

Literatura

 1.     Oh, H., Nguyen, H. D., Yoon, I. M. et al. Antidiabetic effect of gemigliptin: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trial with Bayesian inference through a quality management system. Sci Rep 11, 1: 20938, 2021.
2.     Shon, J. H., Kim, N., Park, S. J. et al. Effect of renal impairment and haemodialysis on the pharmacokinetics of gemigliptin (LC15-0444). Diabetes Obes Metab 16, 10: 1028–1031, 2014.
3.     Gutch, M., Joshi, A., Kumar, S. et al. Gemigliptin: newer promising gliptin for type 2 diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab 21, 6: 898–902, 2017.
4.     Rhee, E. J., Lee, W. Y., Yoon, K. H. et al. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase II trial evaluating the optimal dose, efficacy and safety of LC 15-0444 in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 12, 12: 1112–1119, 2010.
5.     Yang, S. J., Min, K. W., Gupta, S. K. et al. A multicentre, multinational, randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial to evaluate the efficacy and safety of gemigliptin (LC15-0444) in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 15, 5: 410–416, 2013.
6.     Lim, S., Han, K. A., Yu, J. et al., INICOM Study Group. Efficacy and safety of initial combination therapy with gemigliptin and metformin compared with monotherapy with either drug in patients with type 2 diabetes: A double-blind randomized controlled trial (INICOM study). Diabetes Obes Metab 19, 1: 87–97, 2017.
7.     Rhee, E. J., Lee, W. Y., Min, K. W. et al., Gemigliptin Study 006 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor gemigliptin compared with sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Obes Metab 15, 6: 523–530, 2013.
8.     Park, S. E., Lee, B. W., Kim, J. H. et al. Effect o gemigliptin on glycaemic variability in patients with type 2 diabetes (STABLE study). Diabetes Obes Metab 19, 6: 892–896, 217.
9.     Han, S. Y., Yoon, S. A., Han, B. G. et al. Comparative efficacy and safety of gemigliptin versus linagliptin in type 2 diabetes patients with renal impairment: A 40-week extension of the GUARD randomized study. Diabetes Obes Metab 20, 2: 292–300, 2018.
10.  Ahn, Ch., H., Han, K. A., Yu, J. M. et al. Efficacy and safety of gemigliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with combination treatment of metformin and sulphonylurea: a 24-week, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study (TROICA study). Diabetes Obes Metab 19, 5: 635–643, 2017.
11.  Kim, S.-H., Jung, E., Yoon, M. K. et al. Pharmacological profiles of gemigliptin (LC15-0444), a novel dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, in vitro and in vivo. Eur J Pharmacol 788: 54–64, 2016.
12.  Birukova, E. DPP-4 inhibitor gemigliptin in T2DM patients uncontrolled on metformin – Results of multicenter, national, randomized, parallel-group, phase 3 study alternative. Diabetes 67, Suppl. 1: 2305, 2018.
13.  Vízner, K. Antidiabetika, která možná neznáte... 1. díl – evoglipitin. Kazuistiky v diabetologii 21, 4: 34–37, 2023.
14.  Kvapil, M. Využití gliptinů v diabetologii. Profi medicína 8, 8: 26–29, 2023.
15.  Yang, E., Yoo, H., Jang, I.-J. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of two formulation of a fixed-dose combination of gemigliptin/rosuvastatin 50/20 mg: a randomized, open-label, single dose, two-way corssover study. Drug Des Devel Ther 15: 651–658, 2021.
16.  Bae, J. C., Min, K. W., Kim, Y. H. et al. Efficacy and safety of fixed-dose combination therapy with gemigliptin (50 mg) and rosuvastatin compared with monotherapy in patients with type 2 diabetes and dyslipidaemia (BALANCE): A multicentre, randomized, double-blind, controlled, phase 3 trial. Diabetes Obes Metab 21, 1: 103–111, 2019.
17.  Kim, F., Park, K. R., Jang, I. J. et al. A fixed-dose combination of gemigliptin and rosuvastatin exhibits similar pharmacokinetics, pharmacodynamics, adn safety compared to that of a loose combination in healthy subjects. Drug Des Devel Ther 13: 3879–3885, 2019.
18.  Gemigliptin-rosuvastatin fix-dose combination phase 3 (BALANCE). NCT02126358. ClinicalTrials.gov (online: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02126358?term=NCT02126358&draw=2&rank=1) [cit. 2. 12. 2023]
19.  Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Gemigliptin Compared With Placebo Added on Insulin Alone or on Insulin in Combination With Metformin in Type 2 DM (ZEUS II Study) NCT02831361. ClinicalTrials.gov (online: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02831361?term=NCT02831361&draw=2&rank=1) [cit. 2. 12. 2023]
20.  Cho, Y. M., Deerochanawong, C., Seekaew, S. et al. Efficacy and safety of gemigliptin as add-on therapy to insulin, with or without metformin, in patients with type 2 diabetes mellitus (ZEUS II study). Diabetes Obes Metab 22, 1: 123–127, 2020.
21.  Kim, E. H., Kim, S. S., Kim, D. J. et al. A prospective cohort study on effects of gemigliptin on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes (OPTIMUS study). Sci Rep 10, 1: 19033, 2020.
22.  Ha, K. H., Kim, B., Shin, H. S. et al. Comparative cardiovascular risk of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: analyses of real-world data in Korea. Korean Circulation Journal 48, 5: e35, 2018.
23.  Davies, M. J., Aroda, V. R., Collins, B. S. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 65, 12: 1925–1966, 2022.
 

Karel Vízner