Kardiovaskulární potenciál dulaglutidu pohledem kardiologa

Jiří Veselý

Kardiologická ambulance EDUMED, Náchod

Souhrn

V článku jsou prezentovány kazuistiky dvou diabetiček ve středním věku s kumulací rizikových faktorů aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (v prvním případě DM + kouření + dyslipidemie + obezita, ve druhém DM + kouření + dyslipidemie + hypertenze). Krevní tlak je u hypertonické pacientky dobře kontrolován jednoduchou terapeutickou intervencí, obdobně se pak u obou monoterapií statinem daří ovlivnit hladiny LDL-cholesterolu. U obou pacientek byla iniciální inzulinoterapií významně zlepšena kontrola hyperglykemie, nicméně u obou došlo při této léčbě k nárůstu hmotnosti a následně pak i k dekompenzaci diabetu. Nasazení dulaglutidu vedlo u obou k poklesu hmotnosti a k poměrně rychlému poklesu hodnot glykemií a glykovaného hemoglobinu, což redukuje riziko zejména mikrovaskulárních diabetických komplikací. Nicméně reziduální riziko rozvoje ASKVO zůstává u obou pacientek poměrně vysoké – ani jedné se nedaří zanechat ani omezit kouření, u jedné přetrvává obezita s kolísáním hmotnosti a obě mají zvýšené hladiny triacylglycerolů.v

Summary

Cardiovascular potential of dulaglutide through the point of view of a cardiologist

The article presents case reports of two middle-aged female diabetics with an accumulation of risk factors for atherosclerotic cardiovascular disease (in the first case: DM + smoking + dyslipidaemia + obesity, in the second: DM + smoking + dyslipidaemia + hypertension). Blood pressure in a hypertensive patient is well controlled by a simple therapeutic intervention, and similarly with both statin monotherapies, LDL-cholesterol levels are affected. In both patients, initial insulin therapy significantly improved the control of hyperglycaemia, however, in both patients there was an increase in weight and subsequently deterioration of diabetes control. The use of dulaglutide in both patients resulted in weight loss and a relatively rapid decrease in the levels of glycaemia and glycated haemoglobin, which reduced the risk of microvascular diabetic complications. However, the residual risk of developing atherosclerotic cardiovascular disease remains relatively high in both patients – neither has managed to quit or reduce smoking, one patient has persisting obesity with weight fluctuations, and both have elevated triacylglycerol levels.

Klíčová slova

diabetes mellitus
kardiovaskulární riziko
dulaglutid

Keywords

diabetes mellitus
cardiovascular risk
dulaglutide

Pacienti s diabetes mellitus 2. typu dnes tvoří celosvětově přibližně desetinu populace a incidence diabetu stále stoupá. V Evropě se v roce 2017 počet diabetiků 2. typu blížil 60 milionům a v ČR dle posledních dostupných údajů z roku 2015 bylo evidováno více než 927 tisíc pacientů s diabetem. Ve stejném roce byl v ČR diabetes mellitus diagnostikován u téměř 80 tisíc pacientů a 29 tisíc jich na toto onemocnění zemřelo. Je známým faktem, že pacienti s diabetem jsou ohroženi rozvojem mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací, přičemž makrovaskulární komplikace jsou hlavní příčinou jejich předčasných úmrtí. Diabetes je mimo jiné zodpovědný za akceleraci aterosklerózy a významně tak zvyšuje kardiovaskulární (KV) riziko pacientů s diabetem. I přesto, že se za poslední dvě desetiletí podařilo incidenci makrovaskulárních komplikací diabetu snížit (zejména díky širokému využívání antihypertenziv a statinů), je stále incidence KV komplikací u diabetiků vysoká a nutí nás hledat další možnosti, které mohou pacientům s diabetem prodlužovat nejen absolutní délku života, ale především délku života v přijatelné kvalitě.

V posledních několika letech k ovlivnění prognózy přispívají i moderní antidiabetika ze třídy GLP-1 analog a SGLT2 inhibitorů, která ve velkých klinických studiích u pacientů s diabetem 2. typu prokázala kardiovaskulární benefit. Recentní doporučení mezinárodních odborných společnost kardiologických i diabetologických již reflektují tyto nové poznatky a apelují na časné použití protektivních antidiabetik u pacientů s diabetem 2. typu. Společná doporučení Americké diabetické asociace (ADA) a Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) jednoznačně upřednostňují v léčbě diabetu 2. typu GLP-1 analoga a SGLT2 inhibitory ihned po metforminu. Tato doporučení uvádějí, že pro pacienty, u kterých dominuje srdeční selhání nebo diabetické onemocnění ledvin, jsou lékem volby glifloziny s prokázaným efektem na tyto komorbidity. U pacientů s diabetem 2. typu s dominujícími aterosklerotickými komplikacemi jsou naopak lékem volby GLP-1 analoga s prokázaným KV benefitem. Jedním z kardiovaskulárně protektivních antidiabetik je i GLP-1 analog dulaglutid. I když je často hodnocen pouze jako „jeden z několika“ protektivně působících antidiabetických léků u diabetiků s manifestním kardiovaskulárním onemocněním, výsledky studie REWIND ukazují, že je jeho potenciál v prevenci KVO podstatně větší.

Studie REWIND byla rozsáhlou kardiovaskulární studií, jejímž cílem nebylo prokázat „pouze“ KV bezpečnost, ale vytyčila si ambiciózní cíl prokázat KV benefit (od počátku navržena jako superioritní studie). To není však jediná podstatná odlišnost od ostatních KV studií s novými antidiabetiky. Do studie REWIND bylo zařazeno celkem 9 901 pacientů, z nichž většina (69 %) měla jen KV rizikové faktory a pouze menší podíl pacientů (31 %) měl již manifestní KV onemocnění

Tab. 1: Počty pacientů a zastoupení podskupin s KV onemocněním a KV rizikovými faktory

KVO – kardiovaskulární onemocnění; KV RF – kardiovaskulární rizikové faktory

Primárním cílem studie bylo dosažení statisticky významného snížení tradičního tříbodového MACE (3P-MACE – zahrnující KV úmrtí, nefatální infarkty myokardu a nefatální cévní mozkové příhody) u pacientů, kterým byl ke stávající léčbě přidán dulaglutid, oproti pacientům, kterým bylo ke stávající léčbě přidáno placebo. Medián doby sledování byl dlouhých 5,4 roku, což při počtu zařazených pacientů odpovídá sledování v rozsahu 51 820 paciento-roků.

Aktivní léčba dulaglutidem vedla ke statisticky významné 12% redukci výskytu 3P-MACE, přičemž ke stejnému snížení primárního cíle došlo u obou sledovaných podskupin pacientů, tedy jak u těch s manifestním KV onemocněním, tak i pacientů s KV rizikovými faktory. Jde o zcela zásadní výsledek, který ukazuje, že existuje antidiabetická léčba, která je úspěšná i v primární prevenci kardiovaskulárních onemocněních našich diabetických pacientů a jejíž užití nepřináší benefit pouze v oblasti prevence sekundární. Možné využití dulaglutidu u diabetiků s kumulací rizikových faktorů aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASKVO) demonstrují následující dvě kazuistiky z našeho pracoviště.

Kazuistika 1

Pacientka, narozena v roce 1967, přišla do naší diabetologické ambulance poprvé 15. ledna 2019 ve svých 51 letech. Pacientka mnoho let obézní, od 28 let kuřačka (do 20 cigaret denně), nebyla dosud vážněji nemocná. Od listopadu 2018 zhubla 19 kg, praktickým lékařem byla zjištěna významná hyperglykemie a byla akutně odeslána do naší ambulance. Pacientka pracuje více než 15 let jako dělnice na směny, má dvě zdravé děti. Při vyšetření byla zjištěna glykemie po jídle 22,5 mmol/l, glykovaný hemoglobin 129 mmol/mol, hmotnost 88,5 kg při výšce 160 cm (BMI 35 kg/m²), TK 132/85 mmHg. V ambulantním režimu byla zahájena léčba malou dávkou metforminu a inzulínu glargin, dávky byly upravovány dle vývoje glykemií. C-peptid nalačno 659 pmol/l, po stimulaci 841 pmol/l. I přes omezenou toleranci metforminu (při celkové denní dávce 1 700 mg průjem) došlo během tří měsíců k dobré glykemické kontrole – před dubnovou kontrolou glykemie nalačno 5,9..4,9..6,4 mmol/l, po jídle 7,2..4,4..6,7 mmol/l, při kontrole 8. dubna 2019 byla hodnota glykovaného hemoglobinu 50 mmol/mol (při denní dávce 850 mg metforminu a 14 jednotek inzulínu glargin), hmotnost 88 kg, TK 132/79 mmHg. Dávka inzulínu glargin byla snížena na 10 jednotek/den, při další kontrole v červnu 2019 glykemické profily nadále svědčily pro výbornou kompenzaci, glykovaný hemoglobin klesl na 37 mmol/mol, došlo ale k vzestupu hmotnosti na 92 kg. Denní dávka inzulínu glargin byla snížena na 8 jednotek denně, pro dyslipidemii (LDL-cholesterol 3,5 mmol/l, TAG 3,9 mmol/l) zahájena léčba rosuvastatinem v dávce 10 mg denně. V závěru roku 2019 byl zjištěn významný pokles LDL-cholesterolu (na 1,8 mmol/l, TAG ale nadále zvýšeny – 3,55 mmol/l), nicméně došlo k dalšímu vzestupu hmotnosti až na 96,5 kg, který byl provázen i zhoršením kontroly glykemií. Dávka inzulínu glargin byla postupně navýšena až na 20 jednotek denně a posléze byl do léčby přidán krátkodobě působící inzulínový analog (inzulín lispro 5–6 jednotek 3× denně). V lednu 2020 byl glykovaný hemoglobin již 80 mmol/mol, navýšeny dávky inzulínu. Během první vlny pandemie covid-19 v průběhu jara 2020 došlo sice k poklesu hmotnosti pod 90 kg, pacientka byla normotonická a hodnota LDL-cholesterolu klesla až na hodnotu 1,15 mmol/l, tím však naše radost nad jejími výsledky končila. Kontrola hodnot glykemií zdaleka nebyla uspokojivá a v červnu 2020 glykovaný hemoglobin stoupl až na 109 mmol/mol. Počátkem července 2020 byl proveden kontinuální monitoring glykemií a následně zásadní změna strategie antidiabetické léčby – vysazen krátkodobě působící inzulín a do medikace přidán GLP-1 analog dulaglutid v dávce 1,5 mg 1× týdně – současně bylo pokračováno v léčbě inzulínem glargin (v dávce 30 jednotek denně) a metforminem s prodlouženým uvolňováním (v dávce 2 000 mg denně). V průběhu léta 2020 se dařila postupná redukce dávky inzulínu glargin až na 8 jednotek denně při uspokojivé kontrole glykemií, v závěru roku byla hodnota glykovaného hemoglobinu 36 mmol/mol. Udržení dobré glykemické kontroly se dařilo i při následném úplném vysazení inzulínu počátkem roku 2021(hodnoty glykovaného hemoglobinu 39..43 mmol/mol), byť užívání doporučené léčby pacientkou nebylo vždy ideální (dokladem je i vývoj hladin LDL-cholesterolu, který na jaře 2021 při neužívání rosuvastatinu vystoupal na 3,34 mmol/l a následně po znovunasazení původní dávky klesl na 1,94 mmol/l). Dlouhodobě se bohužel nedaří kontrolovat další rizikové faktory makrovaskulárních komplikací – hmotnost pacientky je v současnosti obdobná jako při diagnóze diabetu na počátku roku 2019 a i přes opakovaná doporučení pacientka zatím nehodlá přestat kouřit. Vývoj hmotnosti, hodnot glykovaného hemoglobinu, LDL-cholesterolu a triacylglycerolů ukazují obrázky 1, 2 a 3.

Obr. 1: Kazuistika 1 – vývoj hmotnosti (kg)

Obr. 2: Kazuistika 1 – vývoj hodnot glykovaného hemoglobinu (mmol/mol)

Obr. 3: Kazuistika 1 – vývoj hodnot LDL-cholesterolu a TAG (mmol/l)

Kazuistika 2

Pacientka, narozena v roce 1972, přišla do naší diabetologické ambulance poprvé 11. června 2020 ve svých 48 letech. Od mládí kouří 20 cigaret denně, dosud nebyla vážně nemocná. Od podzimu 2019 častěji močí, více pije, zhubla 8 kg, má pocit suchosti v ústech a zhoršeného zraku. V červnu 2020 byla hospitalizována na gynekologii pro absces Bartholiniho žlázy, byla zjištěna hyperglykemie, pacientka byla odeslána do naší ambulance. Je rozvedená, celodenně pečuje o svého vnuka. Při vyšetření byla zjištěna hodnota glykemie nalačno 16,9 mmol/l, glykovaný hemoglobin 113 mmol/mol, hmotnost 71,5 kg při výšce 168 cm (BMI 25 kg/m²), TK 158/101 mmHg. V ambulantním režimu byla zahájena léčba inzulínem (kombinace inzulínu degludek v dávce 10 jednotek denně a inzulínu lispro v dávce 6 jednotek 3× denně). Při kontrole po týdnu mírně navýšeny dávky krátkodobě působícího inzulínu, vzhledem k dyslipidemii (LDL-cholesterol 3,37 mmol/l, TAG 6,18 mmol/l) zahájena léčba rosuvastatinem v dávce 10 mg denně, pro podezření na syndrom bílého pláště doplněno ambulantní monitorování krevního tlaku a pro zvýšené noční hodnoty následně zahájena léčba ramiprilem. V průběhu léta pro problémy s aplikací inzulín degludek nahrazen inzulínem glargin, statin vysazen pro bolesti dolních končetin. Při kontrole počátkem září 2020 TK dobře kontrolován malou dávkou ramiprilu, glykemie byly jen mírně zvýšeny, glykovaný hemoglobin poklesl na 63 mmol/mol, při poklesu glykemií došlo i k poklesu hladiny TAG (na 3,16 mmol/l), nicméně hodnota LDL-cholesterolu 3,63 mmol/l byla mírně vyšší než při úvodním vyšetření. Vzhledem k absenci úlevy od bolestí dolních končetin po přechodném vysazení rosuvastatin znovu zařazen do medikace, v dávce 20 mg denně. V průběhu podzimu byly ještě nevýrazně navýšeny dávky inzulínu, glykovaný hemoglobin se ale ani přesto nedostal do hodnot svědčících pro dobrou kompenzaci (počátkem listopadu 66 mmol/mol). K optimalizaci léčby bylo naplánováno kontinuální monitorování glykemií – nicméně zavedení senzoru přineslo pocit falešného bezpečí a pacientka bez konzultace s lékařem přestala inzulín zcela užívat vzhledem k významným obavám z pokračujícího nárůstu hmotnosti, který po zahájení inzulinoterapie započal. Diskuse nad výsledky kontinuální monitorace glykemie (zachycující významnou dekompenzaci diabetu při vynechání léčby – viz obr. 4) tak nevedly pouze k mírným úpravám dávky inzulínu, ale iniciovaly významnější změnu terapeutického přístupu. 27. listopadu 2020 byla zahájena léčba kombinací GLP-1 analoga dulaglutidu v dávce 1,5 mg 1× týdně a inzulínu glargin v dávce 28–30 jednotek denně. Při uvedené léčbě došlo k rychlé úpravě glykemických profilů (po týdnu glykemie nalačno 7,6..6,8..5,7..6,6..5,3 mmol/l, po jídle 8,9..7,4..8,7..7,6..7,9 mmol/l) a uspokojivá kompenzace přetrvává i v první polovině roku 2021 (v březnu glykovaný hemoglobin 49 mmol/mol). Pacientce se po zahájení léčby dulaglutidem podařilo snížit hmotnost o 6 kg, TK je v dolním pásmu normy, LDL-cholesterol při poslední kontrole 1,10 mmol/l a TAG 2,47 mmol/l. Přestože i s touto pacientkou byla opakovaně diskutována potřeba zanechání kouření, motivaci k tomuto kroku se jí zatím najít nepodařilo. Vývoj hmotnosti, hodnot glykovaného hemoglobinu, LDL-cholesterolu a triacylglycerolů ilustrují obrázky 5, 6 a 7.

Obr. 4: Kazuistika 2 – kontinuální monitorace glykemie, dekompenzace diabetu v listopadu 2020

Obr. 5: Kazuistika 2 – vývoj hmotnosti (kg)

Obr. 6: Kazuistika 2 – vývoj hodnot glykovaného hemoglobinu (mmol/mol)

Obr. 7: Kazuistika 2 – vývoj hodnot LDL-cholesterolu a TAG (mmol/l)

Diskuse

Obě kazuistiky představují diabetičky ve středním věku s kumulací rizikových faktorů aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (v prvním případě DM + kouření + dyslipidemie + obezita, ve druhém DM + kouření + dyslipidemie + hypertenze). Krevní tlak je u hypertonické pacientky dobře kontrolován jednoduchou terapeutickou intervencí, obdobně se pak u obou monoterapií statinem daří ovlivnit hladiny LDL-cholesterolu. U obou pacientek byla iniciální inzulinoterapií významně zlepšena kontrola hyperglykemie, nicméně u obou došlo při této léčbě k nárůstu hmotnosti a následně pak i k dekompenzaci diabetu. Nasazení dulaglutidu vedlo u obou k poměrně rychlému poklesu hodnot glykemií a glykovaného hemoglobinu, což redukuje riziko zejména mikrovaskulárních diabetických komplikací. Nicméně reziduální riziko rozvoje ASKVO zůstává u obou pacientek poměrně vysoké – ani jedné se nedaří zanechat ani omezit kouření, u jedné přetrvává obezita s kolísáním hmotnosti a obě mají zvýšené hladiny triacylglycerolů. Potenciál dulaglutidu toto riziko redukovat i u diabetických pacientů s „pouhou přítomností rizikových faktorů aterosklerózy“ jednoznačně podporují výsledky rozsáhlé studie REWIND. Řada recentních experimentálních prací pak osvětluje mechanismy, které k protiaterosklerotickému působení dulaglutidu vedou. Široce byl dokumentován zejména jeho protektivní vliv antagonizující proaterosklerotické působení oxidovaných LDL částic – redukce oxidativního stresu a mitochondriální dysfunkce v endoteliálních buňkách, redukce exprese prozánětlivých cytokinů včetně interleukinu 1b (IL-1b), interleukinu 6 (IL-6), monocytového chemoatraktanového proteinu 1 (MCP-1) a dalších cytoadhezivních molekul (VCAM-1, P-selektin).

Závěr

Primární prevence kardiovaskulárních onemocnění je oblastí, kde bylo v posledních dekádách dosaženo významného pokroku zejména díky zlepšení v léčbě dyslipidemie a hypertenze. Největší absolutní benefit z těchto preventivních postupů mají pacienti v nejvyšším kardiovaskulárním riziku, kam jednoznačně patří velká část pacientů s DM a u diabetiků byla provedena celá řada klinických studií, které předpokládaný efekt této léčby potvrdily. V posledním desetiletí se do armamentária léků pozitivně ovlivňujících kardiovaskulární prognózu diabetiků přiřadily i některé třídy moderních antidiabetik – SGLT2 inhibitory a GLP-1 analoga, nicméně pozitivní efekt většiny z nich byl prokázán pouze v sekundární prevenci KVO. Rozsáhlá studie REWIND ukázala, že GLP-1 analog dulaglutid přináší kardiovaskulární benefit i v prevenci primární. Využití jeho potenciálu sice zatím brání omezující úhradové podmínky, ale i v jejich mantinelech je možno jej využít v relativně časné fázi léčby u významné části diabetiků s kumulací rizikových faktorů aterosklerotických KVO a redukovat tak výskyt manifestních kardiovaskulárních komplikací.

Literatura

1. Cosentino, F., Grant, P. J., Aboyans, V. et al.; ESC Scientific Document Group. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 41, 2: 255–323, 2020.

2. ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Stručný přehled činnosti oboru diabetologie a endokrinologie za období 2007–2015. NZIS REPORT č. K/1 (09/2016) (online: https://www.uzis.cz/sites/default/files/knihovna/NZIS_REPORT_c_K1_09_16_A004diabet_endokrin.pdf)

3. Davies, M. J., D'Alessio, A., Fradkin, J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 41, 12: 2669–2701, 2018.

4. Buse, J. B., Wexler, D. J., Tsapas, A. et al. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 43, 2: 487–493, 2020.

5. Chang, W., Zhu, F., Zheng, H. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide prevents ox-LDL-induced adhesion of monocytes to human endothelial cells: An implication in the treatment of atherosclerosis. Mol Immunol Dec 116, 7–79, 2019.

MUDr. Jiří Veselý

Kardiologická ambulance EDUMED

Pražská 1995

547 01 Náchod

e-mail: vesely.edumed@gmail.com

Bartholin Caspar (1655–1738) – dánský anatom, pokračovatel v rodinné tradici. Studium medicíny zahájil v roce 1671, již ve věku 19 let (1674) byl jmenován profesorem filosofie. Poté cestoval, studoval v Evropě, v Paříži spolupracoval s anatomem Josephem Guichardem Duverneyem – popsali žlázu později nazývanou Bartholiniho (správněji Bartholinova). V pozdějším věku se B. začal zajímat o politiku, byl soudcem nejvyššího soudu, generálním prokurátorem. (zdroj informací: archiv redakce)

Tyto stránky jsou určeny výhradně pro odbornou zdravotnickou veřejnost

Aktuality