Aktuality

Martina Breburdová

1. interní klinika, FN Plzeň a Lékařská fakulta v Plzni, Univerzita Karlova v Praze

Úvod

Hypoglykemie je jednou z akutních komplikací léčby diabetes mellitus 1. typu, zároveň je také největší limitací inzulinoterapie při snaze o dosažení co možná nejlepší kompenzace diabetu. Dle světových i českých doporučení by hypoglykemie 1. stupně (glykemie 3,9–3,0 mmol/l) neměly u pacientů s DM 1. typu přesahovat 4 % času denně (57 minut), hypoglykemie 2. stupně (glykemie < 3 mmol/l) by měly být přítomny maximálně 1 % času (14 minut/den), ideálně méně. Těžké hypoglykemie (hypoglykemie s nutností pomoci druhé osoby) by neměly být přítomny vůbec. Při hypoglykemii se významně zvyšuje morbidita i mortalita pacientů, počínaje zvýšeným rizikem vzniku úrazu, zároveň ale také zvyšuje například riziko vzniku autonomní dysregulace se vznikem maligní arytmie.

V případě vzniku hypoglykemie obvykle dochází díky autonomnímu nervovému systému k varovným příznakům (pocení, hlad, palpitace…), které na nástup hypoglykemie pacienta upozorní, a tím mu umožní včas reagovat. Pokud se tyto příznaky neobjeví a glykemie nadále klesá, dojde k neuroglykopenii s projevy kognitivní dysfunkce, neobvyklého chování, nebo až k rozvoji kómatu. Pokud není pacient schopen zaznamenat významný pokles glykemie pod dolní hranici normy, mluvíme o syndromu porušeného rozpoznávání hypoglykemie. Uvádí se, že při syndromu porušeného rozpoznávání hypoglykemie se zvyšuje riziko vzniku těžké hypoglykemie až 6×. Některé prameny uvádějí, že tímto syndromem trpí asi 10 % pacientů s DM 1. typu, jiné zdroje uvádějí až u čtvrtiny pacientů. Příčinou syndromu je snížená sympatoadrenální aktivace na hypoglykemii neboli adaptace mozkové tkáně vyvolané již proběhlou hypoglykemií.

Kazuistika

48letá žena s diabetes mellitus 1. typu diagnostikovaným v roce 2011, bez známých mikro i makrovaskulárních komplikací diabetu, léčená pro arteriální hypertenzi, dyslipidemii a asthma bronchiale, s diagnostikovanou Leidenskou mutací. V minulosti pacientka prodělala neprovokovanou hlubokou žilní trombózu pravé dolní končetiny. Pacientka pracuje jako kuchařka ve škole, ve volném čase ráda rekreačně sportuje (turistika, cyklistika, plavání).

Pacientka do roku 2017 navštěvovala ambulantního diabetologa, poté po prodělání těžké hypoglykemie byla odeslána k dalšímu sledování na naše pracoviště. Tehdy byla pacientka léčena kombinací inzulínových analog aspart a glargin 300 U/ml, glykemie sledovala pravidelně 4× denně pomocí glukometru, kompenzace byla velmi neuspokojivá s HbA_1c 82 mmol/mol. Vstupně byla provedena zaslepená monitorace glykemie (obr. 1), kde vidíme velmi vysoké vzestupy glykemie po snídani, obrovské poklesy až do hypoglykemických hodnot v časně odpoledních hodinách následované opět velmi vysokými vzestupy glykemie až do pásma neměřitelných hodnot, celkově zde byla zaznamenána velmi vysoká variabilita glykemií se směrodatnou odchylkou (SD) 5,1 mmol/l, průměrná glykemie byla 11 mmol/l, time in range (TIR) 26 %, 6 % času strávila pacientka v hypoglykemii. S těmito nálezy byla provedena kompletní reedukace včetně nutričního vyšetření, edukace počítání gramů sacharidů a flexibilního režimu, byl nastaven bolusový kalkulátor. Zmíněná inzulínová analoga i způsob monitorace glykemie byly ponechány. Kontrolní zaslepený senzor přinesl jisté zlepšení (obr. 2). Průměrná glykemie se snížila na 9,8 mmol/l, podstatné zlepšení nastalo i ve variabilitě glykemií s SD 3,6 mmol/l i času v cílovém rozmezí, který se zvýšil na 45 %, bylo zaznamenáno 3 % času v hypoglykemii, glykovaný hemoglobin poklesl na 74 mmol/mol. V dalších letech nedošlo k výraznější změně kompenzace, HbA_1c se pohyboval v neuspokojivých hodnotách 66–78 mmol/mol, dle zaznamenaných hodnot glykemie v glukometru bylo přítomno vysoké procento hyperglykemií, zároveň ale 7 % naměřených hodnot se pohybovalo v pásmu hypoglykemie s měřenými hodnotami až k 1,6 mmol/l.

Na konci roku 2020 došlo při standardním laboratorním vyšetření před diabetologickou kontrolou ke zjištění glykemie 1,3 mmol/l, kterou pacientka nijak nevnímala, žádné podezření z hypoglykemie nevzbudila ani u zkušených diabetologických sester. Z důvodného podezření syndromu porušeného vnímání hypoglykemie byla pacientka přijata k edukační hospitalizaci se zahájením kontinuální monitorace glykemie v reálném čase. Pacientka byla opět kompletně reedukována, vzhledem k pravděpodobně četným hypoglykemiím v předchozí době, byly posunuty cíle glykemie výše do glykemií v pásmu 6–12 mmol/l. Stejně tak byly nastaveny i alarmy rtCGM senzoru na upozornění na nízkou glykemii při glykemii 5 mmol/l. Pacientka odmítla možnost léčby inzulínovou pumpou s prediktivním vypínáním bazální dávky před nízkou glykemií. Inzulín glargin 300 U/ml byl ponechán v redukované dávce, byla zahájena léčba inzulínem Fiasp. Vzhledem k platné legislativě bylo pacientce dočasně znemožněno řízení motorového vozidla.

Po této intervenci došlo k velkému zlepšení ve smyslu nulového procenta času stráveného v hypoglykemii, průměrná glykemie, i vzhledem k dočasně vyšším cílům, byla nadále kolem 10 mmol/l, stále převládal nízký čas v cílovém rozmezí < 50 % a vysoká variabilita glykemií s SD přes 3 mmol/l způsobená především vysokými postprandiálními vzestupy (obr. 3). V dalších měsících byla ponechána tato léčba, glykovaný hemoglobin se pohyboval mezi hodnotami 64–70 mmol/mol, nedařilo se dosáhnout ani cíle TIR ani snížení variability glykemií. Kvůli trvajícím vzestupům postprandiální glykemie i při aplikaci rychlého inzulínu aspart bylo zahájeno podávání ultra rychlého inzulínu lispro (Lyumjev), pro lepší kontrolu glykemií v práci byl vyměněn senzor rtCGM s možností kontroly glykemie v chytrých hodinkách.

Již při následující kontrole bylo dosaženo výrazného zlepšení kompenzace, glykovaný hemoglobin poklesl na 60 mmol/mol, čas v cílovém rozmezí se zvýšil nad 50 % a výrazně poklesla variabilita glykemií na SD 2,6 mmol/l především díky vyrovnanějším glykemiím okolo jídla, to vše s nulovým procentem času stráveného v hypoglykemii (obr. 4). Díky snížení variability a zvýšení stability glykemií jsme upravili cíl na glykemie 5–10 mmol/l včetně snížení alarmu hypoglykemie v rtCGM.

Na konci roku 2021 byla po několikaletém přesvědčování zahájena léčba inzulínovou pumpou, samozřejmě již s hybridním uzavřením okruhem. Podle očekávání došlo opět k výraznému zlepšení času v cílovém rozmezí nad 70 %, snížení průměrné glykemie a dalšímu snížení variability glykemií, stále s minimem hypoglykemií (obr. 5). Díky inzulínu Lyumjev zadává pacientka gramy sacharidů a následný bolus těsně před jídlem (nebo několik málo minut před jídlem – v závislosti na glykemickém indexu konzumovaného jídla), což pacientka považuje za velkou přednost a zjednodušení léčby. Navíc díky možnosti aplikace inzulínu přímo před jídlem může pacientka zadat přesný počet gramů sacharidů, který má na talíři, nikoli pouze odhad, kolik tam zřejmě bude mít za 20 minut.

Vzhledem k již několik měsíců trvajícímu nulovému procentu času strávenému v hypoglykemii a návratu citlivosti nízké glykemie, jí byla navrácena možnost řízení motorového vozidla.

Diskuse

Diagnostika syndromu porušeného vnímání hypoglykemie stojí na základě anamnestických údajů, je možné též využít dotazníky výskytu hypoglykemie – Clarkova metoda nebo Gold score, pro syndrom porušeného vnímání hypoglykemie svědčí zisk více než 4 bodů. Podezření na tento syndrom vzbudí jistě i vysoké procento času stráveném v hypoglykemii 2. stupně dle kontinuální monitorace glukózy (CGM), nebo vysoké procento hodnot v hypoglykemii dle glukometru. Při zjištění tohoto syndromu by dle platné legislativy mělo následovat zvážení ponechání možnosti řízení motorového vozidla. Přesně vyhláška 72/2011 Sb. uvádí: „zdravotní způsobilost k řízení motorových vozidel není splněna, pokud řidič nebo žadatel měl druhou a další hypoglykemii, která se vyskytla během období 12 měsíců od první hypoglykemie, a to bez varovných příznaků, nebo si je žadatel nebo řidič neuvědomuje“. Dalším standardem péče o tyto pacienty by měl být předpis a edukace použití glukagonu, ať již v konvenční formě s aplikací s.c./i.m., případně i v moderní formě nosního zásypu s jednoduchou aplikací (Baqsimi 3 mg).

Léčba syndromu porušeného vnímání hypoglykemie tkví především ve stabilizaci glykemie v přijatelných hodnotách, snížení variability glykemie a zamezení poklesu glykemie pod varovné hodnoty. Již v minulosti bylo ve studiích jasně potvrzeno zlepšení kontraregulačních reakcí a navrácení rozpoznávání hypoglykemií po několika týdnech při dodržování vyššího cíle glykemie. Základním předpokladem ke snížení variability glykemií je trvalá monitorace glykemie – glukometrem minimálně 4× denně, ideálně však real time kontinuálním monitorem, který je díky možnosti nastavení alarmu hypoglykemie lepší volbou než skenovací typ senzoru. Další možností léčby může být i transplantace pankreatu či Langerhansových ostrůvků.

K menší variabilitě glykemie přispívají i krátce působící inzulínová analoga. Inzulín Lyumjev (ultra rychlý inzulín lispro) ve studii PRONTO-T1D snížil výskyt hypoglykemie u pacientů s diabetes mellitus 1. typu o 11,5 minuty ve srovnání s inzulínovým analogem první generace. Tento inzulín využívá jako pomocné látky citrát a treprostinil, které urychlují jeho vstřebávání asi o 11 minut oproti inzulínu lispro. Díky rychlejšímu vstřebání nedochází k tak výrazné postprandiální hyperglykemii, zároveň díky nižšímu pozdnímu efektu inzulínu (po 4 hodinách je efekt inzulínu Lyumjev poloviční ve srovnání s inzulínem lispro), je omezen počet postprandiálních hyporglykemií. Další důležitou předností je také možnost zkrácení intervalu mezi časováním podání inzulínu a zahájení konzumace jídla.

Závěr

Uvedená kazuistika popisuje jednotlivé kroky, které byly učiněny k dosažení cílové kompenzace diabetu s maximálním snížením rizika akutních komplikací ve smyslu především hypoglykemie a postprandiální hyperglykemie. Těžko můžeme prezentované výsledky s TIR 70 % prezentovat jako dosažení úplného cíle u pacientky, která využívá jedno z nejlepších inzulínových analog a zároveň technologii hybridní uzavřené smyčky dávkování inzulínu. Na druhou stranu výsledky, které byly již dosaženy, jsou obrovským krokem vpřed stran omezení akutních i chronických komplikací, neméně důležitý je i aspekt výrazného zlepšení kvality života referované pacientkou. Osobně věřím, že za několik příštích kontrol bude dosaženo ještě dalšího snížení průměrné glykemie, zároveň zvýšení TIR alespoň na 80 % za současného zachování minima hypoglykemií.

Literatura

1. Farrell, C. M., McCrimmon, R. J. Clinical approaches to treat impaired awareness of hypoglycaemia. Ther Adv Endocrinol Metab 12: 1–11, 2021.

2. Klaff, L., Cao, D., Dellva, M. A. et al. Ultra rapid lispro improves postprandial glucose control compared with lispro in patients with type 1 diabetes: Results from the 26-week PRONTO-T1D study. Diabetes Obes Metab 22, 10: 1799–1807, 2020.

3. Reddy, M., Jugnee, N., Laboudi, A. E. et al. A randomized controlled pilot study of continuous glucose monitoring and flash glucose monitoring in people with type 1 diabetes and impaired awareness of hypoglycaemia. Diabet Med 35, 4: 483–490, 2018.

4. Maciej, M. T., Dachuang, C., Rong, L. et al. Ultra-rapid lispro improves postprandial glucose control and time in range in type 1 diabetes compared to lispro: PRONTO-T1D continuous glucose monitoring substudy. Diabetes Technol Ther 11: 853–860, 2020.

5. Seaquist, E. R., Dolude, H., Zhang, M. X. et al. Prospective study evaluating the use of nasal glucagon for the treatment of moderate to severe hypoglycaemia in adults with type 1 diabetes in a real-world setting. Diabetes Obes Metab 5: 1316–1320, 2018.

6. Sbírka zákonů České republiky – vyhláška 72/2011. Vyhláška, kterou se mění vyhláška č. 277/2004 Sb., o stanovení zdravotní způsobilosti k řízení motorových vozidel, zdravotní způsobilosti k řízení motorových vozidel s podmínkou a náležitosti lékařského potvrzení osvědčujícího zdravotní důvody, pro něž se za jízdy nelze na sedadle motorového vozidla připoutat bezpečnostním pásem (vyhláška o zdravotní způsobilosti k řízení motorových vozidel), ve znění vyhlášky č. 253/2007 Sb.

MUDr. Martina Breburdová

1. interní klinika, FN Plzeň a Lékařská fakulta v Plzni

Alej Svobody 923/80

323 00 Plzeň

Clark Leland C. (1918–2005) – byl americký biochemik narozený v Rochesteru. Svou profesionální kariéru začal jako odborný asistent biochemie na své alma mater Antioch College, kde získal také titul Ph.D. v oboru biochemie a fyziologie. Od roku 1955 do roku 1958 působil jako vedoucí výzkumný pracovník v oboru pediatrie a chirurgie na univerzitě v Cincinnati. Roku 1962 vynalezl svůj první biosenzor. Tento muž je považován za ,,otce biosenzorů“ a moderního glukózového senzoru. Od roku 1968 zastával pozici profesora výzkumné pediatrie v Cincinnatské dětské nemocnici a svou funkci opustil při odchodu do důchodu v roce 1991. (zdroj informací: archiv redakce)

Langerhans Paul (1847–1888) – německý fyziolog a patolog. Narozen v Berlíně, syn lékaře. Medicínu začal studovat v Jeně, studia dokončil v Berlíně. Procestoval Blízký východ, jako lékař působil v polní ambulanci během prusko-francouzské války. V roce 1871 mu zajistil R. Virchow místo prosektora v patologické anatomii na univerzitě ve Freiburgu, kde se nakazil TBC, na niž později zemřel. Roku 1869 publikoval nález specifických buněk v pankreatu, ale bez znalosti jejich funkce. Zkoumal rovněž epidermis a popsal „neuronům podobné větvené kožní buňky“. (zdroj informací: archiv redakce)