SURPASS-4

SURPASS-4 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická a mezinárodní (187 center ve 14 zemích) klinická studie fáze III klinického zkoušení tirzepatidu. U dospělých diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku nebo s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním srovnala účinnost a bezpečnost tirzepatidu a inzulínu glargin s přihlédnutím ke kardiovaskulární bezpečnosti této léčby.

Ve studii bylo randomizováno 2 002 pacientů (1 995 dostalo alespoň jednu dávku studijního léku). Jednalo se o dospělé diabetiky 2. typu nedostatečně kompenzované na dosavadní terapii metforminem (95 %) anebo deriváty sulfonylurey (54 %) anebo SGLT2 inhibitory (25 %). Vstupní HbA_1c pacientů se musela pohybovat v rozmezí 58–91 mmol/mol a BMI ≥ 25 kg/m². Zařazení pacienti byli buď ve vysokém kardiovaskulárním riziku nebo již měli diagnostikováno kardiovaskulární onemocnění.²

Demografické a klinické údaje pacientů ve všech sledovaných skupinách byly obdobné. Průměrná doba trvání diabetu činila 10,5 roku (6,2–15,9), průměrný HbA_1c 69,7 ± 9,65 mmol/mol, tělesná hmotnost 90,3 ± 18,7 kg a BMI 32,6 ± 5,54 kg/m². 87 % účastníků mělo v anamnéze kardiovaskulární onemocnění, 17 % eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m². 93 % participantů užívalo antihypertenziva, 82 % hypolipidemika a 70 % protidestičkovou léčbu.

V rámci studie byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 3 k terapii 5 mg, 10 mg, resp. 15 mg tirzepatidu týdně nebo glarginu 100 U/ml jednou denně. Terapie inzulínem glargin 100 U/ml byla titrována dle glykemie nalačno k cíli do 5,6 mmol/l, počáteční dávka činila 10 U/den a v 52. týdnu studie bylo dosaženo průměrné dávky 44 U/den. Terapie tirzepatidem byla nasazena v dávce 2,5 mg týdně s postupným zvyšováním o 2,5 mg každé čtyři týdny. Dosavadní terapie ostatními antidiabetiky byla zachována, dávka mohla být redukována v případě výskytu hypoglykemie. Cílový parametr byl v 52. týdnu studie, ale sledování trvalo u některých pacientů až 104 týdnů.^1,2

Primárním endpointem studie byla změna HbA_1c za 52 týdnů studie (s předpokladem noninferiority na hranici 0,3 % DCCT) při srovnání tirzepatidu 10 mg a 15 mg vůči inzulínu glargin 100 U/ml. Mezi klíčové sekundární cíle patřila změna hmotnosti za 52 týdnů studie a podíl pacientů, kteří dosáhli hodnoty HbA_1c pod 53 mmol/mol. Sledována byla pochopitelně i řada dalších parametrů, např. podíl pacientů, kteří dosáhnou hodnoty HbA_1c ≤ 48 mmol/mol nebo HbA_1c < 39 mmol/mol, pokles hmotnosti o 5 %, 10 %, resp. 15 % a více původní tělesné hmotnosti, průměrná změna glykemie nalačno, BMI, obvod pasu a sérové lipidy.²

Bezpečnostní cíl studie zahrnoval MACE-4 (major adverse cardiovascular events) složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sledovány byly pochopitelně i nežádoucí účinky léčby vč. výskytu hypoglykemie.²

V 52. týdnu činila průměrná změna HbA_1c -24,5 ± 0,59 mmol/mol u 5 mg tirzepatidu, -26,6 ± 0,59 mmol/mol u 10 mg tirzepatidu, -28,2 ± 0,59 mmol/mol u 15 mg tirzepatidu a -15,7 ± 0,34 mmol/mol u inzulínu glargin. Rozdíl vůči terapii inzulínem glargin tak činil -8,8 mmol/mol, resp. -10,9 mmol/mol, resp. -12,5 mmol/mol (5 mg, resp. 10 mg, resp. 15 mg) ve prospěch tirzepatidu. Nejen že tím byl dosažen primární endpoint, noninferiorita v účinnosti při srovnání dávek 10 a 15 mg tirzepatidu s inzulínem glargin, ale byla potvrzena superiorita tirzepatidu z hlediska ovlivnění HbA_1c.²

Glykovaného hemoglobinu pod 53 mmol/mol dosáhlo 81–91 % pacientů na tirzepatidu a 51 % pacientů léčených glarginem. Podobně lepší byl tirzepatid také při dosahování HbA_1c ≤ 48 mmol/mol (66–81 % vs. 32 %) i HbA_1c pod 39 mmol/mol (23–43 % vs. 3 %).²

Významným výsledkem bylo také, že terapie tirzepatidem vedla k (na dávce závislému) poklesu tělesné hmotnosti pacientů. V 52. týdnu studie bylo dosaženo při léčbě tirzepatidem poklesu hmotnosti o 7,1 ± 0,34 kg, resp. 9,5 ± 0,34 kg, resp. 11,7 ± 0,33 kg (5 mg, resp. 10 mg, resp. 15 mg) a v případě terapie inzulínem glargin došlo k nárůstu hmotnosti v průměru o 1,9 ± 0,19 kg. Rozdíl ve změně tělesné hmotnosti tak činil 9–13,5 kg ve prospěch terapie tirzepatidem.²

V případě tirzepatidu byl v 52. týdnu studie zaznamenán pokles systolického krevního tlaku o 2,8 až 4,8 mmHg a diastolického krevního tlaku o 0,8 až 1,0 mmHg. Při terapii inzulínem glargin se krevní tlak mírně zvýšil. Zaznamenána byla také (pouze v případě terapie tirzepatidem, nikoliv však inzulínem glargin) redukce hladiny triglyceridů (až -23 %), LDL-cholesterolu (až -8 %) a non-HDL-cholesterolu (až -12 %).²

Kompozitního kardiovaskulárního endpointu složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris dosáhlo v průběhu studie celkem 109 participantů. Tirzepatid ve srovnání s inzulínem glargin nezvyšoval kardiovaskulární riziko vyjádřené dosažením tohoto endpointu, poměr rizik (hazard ratio) činil 0,74 (95% CI 0,51–1,08).²

Výsledky studie SURPASS-4 jsou zcela v korelaci se závěry metaanalýzy, jež vyhodnotila celý program studií SURPASS s jeho 4 887 pacienty léčenými tirzepatidem. Poměr rizik pro dosažení MACE-4 vůči různým komparátorům činil 0,8 (95% CI 0,57–1,11), poměr rizik pro úmrtí z kardiovaskulárních příčin pak 0,9 (95% CI 0,5–1,61) a poměr rizik pro úmrtí z jakýchkoliv příčin 0,8 (95% CI 0,51–1,25). I při metaanalýze všech studií řady SURPASS tak bylo prokázáno, že tirzepatid nezvyšuje kardiovaskulární riziko pacientů.⁴

Gastrointestinální nežádoucí účinky (průjem, pokles chuti k jídlu, nauzea, zvracení) byly zaznamenány s vyšší četností ve skupině léčené tirzepatidem. Nejčastěji byly reportovány v průběhu zvyšování dávky tirzepatidu a byly mírné nebo střední intenzity.²

Podíl pacientů s výskytem klinicky signifikantní nebo závažné hypoglykemie byl nižší ve skupinách pacientů léčených tirzepatidem (6–9 %) než ve skupině léčené inzulínem glargin (19 %). V případě pacientů, kteří nebyli současně léčeni sulfonylureou, byl podíl pacientů s výskytem hypoglykemie 1–3 % (tirzepatid) vs. 16 % (glargin).²