Tirzepatid: představitel nové skupiny antidiabetik

Úvod

doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Farmakologický ústav, 3. LF UK, Praha

Diabetes mellitus 2. typu je chronické progresivní onemocnění spojené s mikrovaskulárními a makrovaskulárními komplikacemi a zvýšenou kardiovaskulární mortalitou. Jeho patogeneze je složitý proces, jenž dosud nebyl plně objasněn. Kombinace inzulínové rezistence (v rané fázi procesu onemocnění) a relativního nedostatku inzulínu vede k hyperglykemii. Chronická hyperglykemie vede ke glukózové toxicitě, která následně způsobuje dysfunkci pankreatických beta buněk a dále prohlubuje nedostatek inzulínu v pozdní fázi. Konečným výsledkem toho je zhoršení metabolického stavu nemocných. Jedním z hlavních ovlivnitelných rizikových faktorů diabetu je přitom obezita. Paralelní nárůst prevalence obezity a diabetu 2. typu (dnes známý též jako „diabezita“) proto představuje globální zdravotní výzvu. Obezita je silně spojena s inzulínovou rezistencí, jedním z klíčových znaků v patogenezi této formy diabetu a současně jednou z bariér pro dosažení dobré glykemické kontroly. Stávající léčba diabetu 2. typu proto zahrnuje dietní intervenci i úpravu životního stylu za účelem podpory hubnutí spolu s farmakoterapií v boji s hyperglykemií a optimalizaci dalších rizikových faktorů, jako jsou vysoký krevní tlak a dyslipidemie.

Ideální látky snižující glykemii by měly být účinné, neměly by být spojeny s nárůstem hmotnosti (ale měly by podporovat hubnutí), měly by mít nízké riziko hypoglykemie a prokázané kardiovaskulární přínosy. V posledních zhruba 15 letech byla do klinické praxe úspěšně zavedena řada nových látek: agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) (první je exenatid schválený již r. 2005 aj.), inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) (první sitagliptin schválený v roce 2006 aj.) či nejnověji inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) (kanagliflozin schválený v roce 2012 aj.). Tato novější léčiva snižující hladinu glukózy jsou účinná často i ve snižování tělesné hmotnosti (zejm. agonisté receptoru GLP-1) a příznivě ovlivňují i kardiovaskulární riziko a činnost ledvin (zejm. SGLT-2 inhibitory a agonisté receptoru GLP-1).

Bohužel i navzdory těmto pokrokům v terapii existuje významný podíl těch diabetiků, kteří stále nedosahují optimální kontroly glykemie. Podle údajů National Diabetes Audit (NDA) dosáhlo doporučené hodnoty HbA_1c < 58 mmol/mol (7,5 %) pouze 65,9 % lidí s diabetem 2. typu v Anglii a Walesu. Údaje NDA také ukázaly, že 85 % diabetiků 2. typu mělo nadváhu nebo obezitu.¹ Přetrvává tedy snaha o vývoj léků snižujících hladinu glukózy, které jsou nejen účinné při snižování HbA_1c, ale také při podpoře podstatného úbytku hmotnosti.

Jak již bylo uvedeno, velkým přínosem v tomto směru byl objev agonistů receptoru GLP-1. V letošním roce byla americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) a Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválena látka z nové lékové skupiny. Jedná se o tirzepatid.

Tirzepatid je duální agonista GIP/GLP-1 receptoru (tj. první duální agonista obou uvedených receptorů!) formulovaný jako syntetický peptid obsahující 39 aminokyselin na základě přirozené sekvence GIP (na glukóze závislý inzulinotropní polypeptid).

Mechanismus účinku

Připomeňme, že oba zmíněné hormony (GIP i GLP-1) jsou vylučovány v reakci na živiny, zprostředkovávají inkretinový účinek a usnadňují kontrolu glykemie – obrázek 1.² Za fyziologických okolností jsou oba inkretiny rychle metabolizovány DPP-4 s výsledným biologickým poločasem v řádu několika minut.

Agonisté receptoru GLP‐1 mohou zlepšit glykemickou kontrolu a snížit tělesnou hmotnost u diabetiků 2. typu zvýšením glukózou stimulované sekrece inzulínu, snížením příjmu potravy, inhibicí sekrece glukagonu při hyperglykemických nebo euglykemických stavech a opožděným vyprazdňováním žaludku.

Účinky GIP na pankreatické beta-buňky jsou analogické účinkům GLP-1. GIP však také vykazuje jedinečné fyziologické účinky v extrapankreatických tkáních. GIP se uvolňuje ze střevních K-buněk v reakci na příjem živin, váže se na svůj specifický receptor na pankreatických beta-buňkách a zvyšuje sekreci inzulínu závislou na glukóze. Molekulární mechanismy, kterými GIP potencuje sekreci inzulínu závislou na glukóze, se značně překrývají s mechanismy GLP-1 a zahrnují zvýšení cAMP, inhibici kanálů K_ATP, zvýšení intracelulárního Ca²⁺ a stimulaci exocytózy. GIP zvyšuje glukózou stimulovanou sekreci inzulínu u osob bez diabetu 2. typu, zatímco u diabetiků 2. typu je tento účinek snížen; na rozdíl od GLP‐1 stimuluje sekreci glukagonu při hypoglykemických stavech.³ GIP také zvyšuje transkripci a biosyntézu genu inzulínu na úrovni beta-buněk. Na preklinické úrovni u hlodavců byla eliminace signalizace GIP receptorů pomocí jejich antagonistů či genetickou modifikací spojena s poruchou orální glukózové tolerance a defektní glukózou stimulovanou sekrecí inzulínu. Stran dalších účinků GIP jsou patrné též účinky na kost (stimulace osteoformace), tukovou tkáň (potenciace lipogeneze) či mozek (podpora proliferace progenitorových buněk) – obrázek 2.³

Molekula tirzepatidu byla navržena tak, aby dosáhla afinity k receptoru GIP srovnatelné s afinitou přirozeného GIP a aby se současně vázala na receptor GLP‐1 s přibližně 5x slabší afinitou než přirozený GLP‐1.⁴ V preklinických modelech potencuje tvorbu cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) se sníženým náborem beta‐arrestinu, což vede ke snížené internalizaci receptoru GLP‐1.⁴

Farmakokinetické vlastnosti

Tirzepatid je upraven tak, že má biologický poločas s délkou 5 dnů, což umožňuje jeho subkutánní aplikaci 1x týdně. Dávku přitom není třeba upravovat u osob se zhoršenou činností ledvin či jater⁵.

Farmakokinetické vlastnosti subkutánně podaného tirzepatidu v dávkách 0,25 až 8,0 mg jsou srovnatelné v populaci zdravých osob i diabetiků 2. typu.⁴ Geometrický průměr maximální plazmatické koncentrace (C_max) pro dávku 5,0 mg je 397 ng/ml, přičemž C_max je dosahováno s odstupem 24 až 48 hodin po podané dávce.

Stručně ke klinickému využití

Tři různé dávky (5, 10 a 15 mg) tirzepatidu byly hodnoceny v pěti klinických studiích buď jako samostatná terapie, nebo jako doplněk k jiným antidiabetikům (program SURPASS) oproti placebu, agonistovi receptoru GLP-1 (semaglutid) a dvěma dlouhodobě působícím analogům inzulínu (degludek či glargin). V průměru u pacientů randomizovaných k podávání maximální doporučené dávky tirzepatidu (15 mg) došlo ke snížení HbA_1c o 1,6 % více než u samotného placeba a o 1,5 % než u placeba při kombinaci s dlouhodobě působícím inzulínem. Ve studiích srovnávajících tirzepatid s jinými antidiabetiky dosáhli pacienti významného snížení HbA_1c o 0,5 % vyšší než při volbě semaglutidu, o 0,9 % ve srovnání s inzulínem degludekem a dokonce o 1,0 % versus inzulín glargin.⁶

Obezita byla mezi účastníky studie běžná, s průměrným indexem tělesné hmotnosti 32 až 34 kg/m². Mezi pacienty randomizovanými k maximální doporučené dávce byl průměrný úbytek hmotnosti u tirzepatidu o cca 7,5 kg vyšší než u placeba bez inzulínu, o 11,5 kg u placeba s inzulínem, o 6 kg u semaglutidu, o 14,5 kg u inzulínu degludek a o 13,5 kg u inzulínu glargin.⁶

Závěr

Nárůst prevalence diabetu 2. typu spolu s nárůstem prevalence obezity, která je hlavním rizikovým faktorem vzniku diabetu 2. typu, vede ke snahám o vytvoření dlouhodobě účinné a bezpečné léčby. V posledních letech bylo schváleno několik nových antidiabetik, které mimo snížení glykemie pozitivně ovlivňují i tělesnou hmotnost. Stále však většina pacientů nedosahuje cílových hodnot HbA_1c a ani dostatečné redukce tělesné hmotnosti. Tirzepatid je prvním duálním agonistou receptorů GIP a GLP-1, který kombinuje několik pozitivních účinků obou inkretinů. Kromě výrazného vlivu na zlepšení kompenzace diabetu 2. typu vede také k výraznému poklesu tělesné hmotnosti, a to ve srovnání s agonisty receptoru GLP-1 i inzulínem. Tirzepatid má dlouhý biologický poločas, a umožňuje tak subkutánní podání 1x týdně. Tirzepatid byl již schválen Evropskou lékovou agenturou k léčbě diabetes mellitus 2. typu. Diabetologické armamentárium se tak rozrůstá o nové antidiabetikum, které svou účinností a bezpečností opět zvedá pomyslnou laťku na další úroveň.

Literatura

1. NDA. National Diabetes Audit, 2017–18. Report 1: care processes and treatment targets. England and Wales, 2019. (online: https://files.digital.nhs.uk/88/F1E544/National%20Diabetes%20Audit%202017-18%20Full%20Report%201%2C%20Care%20Processes%20and%20Treatment%20Targets.pdf)

2. De Block, C., Bailey, C., Wysham, C. et al. Tirzepatide for the treatment of adults with type 2 diabetes: An endocrine perspective. Diabetes Obes Metab 25, 1: 3–17, 2023.

3. Baggio, L. L., Drucker, D. J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 132, 6: 2131–2157, 2007.

4. Willard, F. S., Douros, J. D., Gabe, M. B. et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight 5, 17: e140532, 2020.

5. Coskun, T., Sloop, K. W., Loghin, C. et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab 18: 3–14, 2018.

6. FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes. (online: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-dual-targeted-treatment-type-2-diabetes)